Farmacogenetica e Cardiologia

La risposta di ciascun paziente ai farmaci è un fenomeno complesso.
Per avere effetto terapeutico, un farmaco deve raggiungere e mantenere determinate concentrazioni nel sangue.
Se tali concentrazioni sono inferiori a quelle terapeutiche richieste per quel farmaco, il trattamento non darà i risultati attesi.
Se le concentrazioni sono inferiori a quelle terapeutiche, si ha sovradosaggio, che può essere anche molto pericoloso per alcuni farmaci.
E’ questo il caso dei farmaci antiaggreganti (in particolare il clopidogrel) e anticoagulanti (in particolare il warfarin).
La ricerca scientifica ha di recente accertato che alcuni fattori genetici sono responsabili della variabilità individuale nella risposta ai farmaci. Individui diversi possono avere variazioni all’interno di un determinato gene (polimorfismo) e questi possono determinare comportamenti diversi nel metabolismo dei farmaci.

Trattamento antiaggregante con CLOPIDOGREL

Uno dei farmaci di maggior impiego nei pazienti con cardiopatia ischemica, specie dopo un infarto miocardico o una sindrome coronarica acuta, è il Clopidogrel, una tienopiridina che ha una funzione anti-aggregante piastrinica agendo sul recettore dell’ADP, P2Y12, e diminuendo così l’aggregazione piastrinica ADP-dipendente.
Una percentuale significativa di pazienti, fino al 30%, è resistente al farmaco ed è quindi meno protetta dal rischio di nuovi episodi ischemici o infartuati.
La farmacoresistenza al clopidogrel è dovuta al fatto che il farmaco per poter funzionare deve essere attivato da un enzima epatico che è codificato dal gene CYP2C19.
I portatori di varianti alleliche del CYP2C19 (in particolare CYP2C19*2) presentano una ridotta efficacia del farmaco ed è stato dimostrato che hanno una incidenza 2 volte più elevata di andare incontro a complicanze cardiovascolari. Ecco perché dopo un infarto miocardico o una sindrome coronarica acuta (soprattutto se sottoposti ad angioplastica coronaria con impianto di stent), tutti i pazienti in terapia con clopidogrel dovrebbero effettuare uno screening per valutare la eventuale presenza di varianti del gene CYP2C19 che hanno dimostrato di interferire con la risposta al farmaco e che impongono quindi scelte terapeutiche alternative (aumento del dosaggio quotidiano di clopidogrel da 75 mg a 150 mg/dì o la prescrizione di tienopiridine alternative).

Trattamento anticoagulante con WARFARIN

La variabilità nella risposta alla dose dell’anticoagulante che si osserva fra i diversi pazienti è spiegabile sia con la riduzione del metabolismo del warfarin legata alla variazione genetica dell’isotipo 2C9 del sistema epatico del citocromo P450 (CYP2C9), sia alle variazioni nel complesso vitamina K epossido reduttasi (VKOR).
La conoscenza di queste cruciali variazioni genetiche consente al medico di migliorare la scelta della dose giornaliera di warfarin ed è stato dimostrato che questa strategia consente di ridurre del 30% l’incidenza a 6 mesi di complicanze emorragiche e trombotiche nei pazienti sottoposti a terapia anticoagulante cronica.

CYP2C9

Il warfarin è metabolizzato dall’isotipo 2C9 del sistema epatico del citocromo P450 (CYP). Fra i circa 12 diversi alleli del CYP2C9 finora descritti, ne sono stati identificati 3 che hanno diverse velocità di metabolismo del warfarin. L’allele wild-type, identificato come CYP2C9*1, e due alleli varianti contrassegnati come CYP2C9*2 e CYP2C9*3.
I pazienti con le due varianti alleliche di CYP2C9 hanno un rischio maggiore di andare incontro a una grave anticoagulazione sovra-terapeutica (INR >6,0) e pertanto richiedono la riduzione della dose giornaliera di warfarin (dagli usuali 5 mg/die fino a 2 mg/die).

VKOR

Il complesso vitamina K epossido reduttasi (VKOR) è l’enzima bersaglio tramite cui il warfarin esplica il suo effetto anticoagulante. Esistono diversi polimorfismi del complesso vitamina K epossido reduttasi che influenzano i requisiti di dosaggio del warfarin perché influenzano la risposta al warfarin. Sono stati individuati 5 aplotipi comuni (così definiti perché si verificano con una frequenza superiore al 5%) identificati come aplotipi H1, H2, H7, H8 e H9.
Il requisiti di dosaggio giornaliero per il mantenimento con warfarin sono significativamente differenti nei vari aplotipi: gli aplotipi H1 e H2 impongono l’uso di un basso dosaggio di warfarin (meno degli usuali 5 mg/dì), mentre gli aplotipi H7, H8 e H9 richiedono un alto dosaggio di warfarin (più degli usuali 5 mg/dì).