Farmacogenetica e Cardiologia

I test genetici per conoscere la risposta individuale alle terapie antiaggregante e anticoagulante
Scritto da Prof. Francesco Pelliccia (cardiologo) 08-12-2020
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La risposta di ciascun paziente ai farmaci è un fenomeno complesso.
Per avere effetto terapeutico, un farmaco deve raggiungere e mantenere determinate concentrazioni nel sangue.
Se tali concentrazioni sono inferiori a quelle terapeutiche richieste per quel farmaco, il trattamento non darà i risultati attesi.
Se le concentrazioni sono inferiori a quelle terapeutiche, si ha sovradosaggio, che può essere anche molto pericoloso per alcuni farmaci.
E’ questo il caso dei farmaci antiaggreganti (in particolare il clopidogrel) e anticoagulanti (in particolare il warfarin).
La ricerca scientifica ha di recente accertato che alcuni fattori genetici sono responsabili della variabilità individuale nella risposta ai farmaci. Individui diversi possono avere variazioni all’interno di un determinato gene (polimorfismo) e questi possono determinare comportamenti diversi nel metabolismo dei farmaci.

Trattamento antiaggregante con CLOPIDOGREL

Uno dei farmaci di maggior impiego nei pazienti con cardiopatia ischemica, specie dopo un infarto miocardico o una sindrome coronarica acuta, è il Clopidogrel, una tienopiridina che ha una funzione anti-aggregante piastrinica agendo sul recettore dell’ADP, P2Y12, e diminuendo così l’aggregazione piastrinica ADP-dipendente.
Una percentuale significativa di pazienti, fino al 30%, è resistente al farmaco ed è quindi meno protetta dal rischio di nuovi episodi ischemici o infartuati.
La farmacoresistenza al clopidogrel è dovuta al fatto che il farmaco per poter funzionare deve essere attivato da un enzima epatico che è codificato dal gene CYP2C19.
I portatori di varianti alleliche del CYP2C19 (in particolare CYP2C19*2) presentano una ridotta efficacia del farmaco ed è stato dimostrato che hanno una incidenza 2 volte più elevata di andare incontro a complicanze cardiovascolari. Ecco perché dopo un infarto miocardico o una sindrome coronarica acuta (soprattutto se sottoposti ad angioplastica coronaria con impianto di stent), tutti i pazienti in terapia con clopidogrel dovrebbero effettuare uno screening per valutare la eventuale presenza di varianti del gene CYP2C19 che hanno dimostrato di interferire con la risposta al farmaco e che impongono quindi scelte terapeutiche alternative (aumento del dosaggio quotidiano di clopidogrel da 75 mg a 150 mg/dì o la prescrizione di tienopiridine alternative).

Trattamento anticoagulante con WARFARIN

La variabilità nella risposta alla dose dell’anticoagulante che si osserva fra i diversi pazienti è spiegabile sia con la riduzione del metabolismo del warfarin legata alla variazione genetica dell’isotipo 2C9 del sistema epatico del citocromo P450 (CYP2C9), sia alle variazioni nel complesso vitamina K epossido reduttasi (VKOR).
La conoscenza di queste cruciali variazioni genetiche consente al medico di migliorare la scelta della dose giornaliera di warfarin ed è stato dimostrato che questa strategia consente di ridurre del 30% l’incidenza a 6 mesi di complicanze emorragiche e trombotiche nei pazienti sottoposti a terapia anticoagulante cronica.

CYP2C9

Il warfarin è metabolizzato dall’isotipo 2C9 del sistema epatico del citocromo P450 (CYP). Fra i circa 12 diversi alleli del CYP2C9 finora descritti, ne sono stati identificati 3 che hanno diverse velocità di metabolismo del warfarin. L’allele wild-type, identificato come CYP2C9*1, e due alleli varianti contrassegnati come CYP2C9*2 e CYP2C9*3.
I pazienti con le due varianti alleliche di CYP2C9 hanno un rischio maggiore di andare incontro a una grave anticoagulazione sovra-terapeutica (INR >6,0) e pertanto richiedono la riduzione della dose giornaliera di warfarin (dagli usuali 5 mg/die fino a 2 mg/die).

VKOR

Il complesso vitamina K epossido reduttasi (VKOR) è l’enzima bersaglio tramite cui il warfarin esplica il suo effetto anticoagulante. Esistono diversi polimorfismi del complesso vitamina K epossido reduttasi che influenzano i requisiti di dosaggio del warfarin perché influenzano la risposta al warfarin. Sono stati individuati 5 aplotipi comuni (così definiti perché si verificano con una frequenza superiore al 5%) identificati come aplotipi H1, H2, H7, H8 e H9.
Il requisiti di dosaggio giornaliero per il mantenimento con warfarin sono significativamente differenti nei vari aplotipi: gli aplotipi H1 e H2 impongono l’uso di un basso dosaggio di warfarin (meno degli usuali 5 mg/dì), mentre gli aplotipi H7, H8 e H9 richiedono un alto dosaggio di warfarin (più degli usuali 5 mg/dì).

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Prevenzione dermatologica: l'attenzione sotto al sole

La bella stagione è in arrivo e, come ogni anno, fin dalla primavera aumentano le occasioni per esporci ai caldi raggi solari. Dai primi bagni di sole, infatti, si scoprono braccia, gambe e viso, fino alla ricerca dell'abbronzatura estiva, per la quale ci si sveste completamente e si gode dei raggi solari in costume. Se la sensazione di benessere è notevole, non si può trascurare il fatto che alcune conseguenze relative alla cosiddetta tintarella esistono, e non vanno sottovalutate. L'esposizione ai raggi solari, infatti, può provocare diverse reazioni cutanee: dagli eritemi alle modificazioni dei nei, fino alla comparsa del melanoma cutaneo. Per questo, è fondamentale adottare degli accorgimenti di prevenzione dermatologica, che possano ridurre i rischi che i raggi UV portano con la loro azione. I rischi dell'esposizione ai raggi UV non protetta Il sole fa bene? Questa domanda, che fino a qualche decennio fa aveva come unica risposta il “sì”, negli ultimi anni è stata fonte di discussione tra molti esperti dermatologi ma anche tra tutti coloro che, quotidianamente, si espongono ai raggi solari e ne hanno valutato le conseguenze. I rischi per la pelle dovuti ai raggi UV sono ormai assodati se l'esposizione risulta eccessiva, o senza un'adeguata difesa dai loro effetti. Al di là del benefico effetto sull'umore e sulla sintesi della vitamina D, prendere il sole su alcune parti del corpo non coperte non risulta affatto salutare. Specialmente nel caso in cui ci si dimentichi un'adeguata crema protettiva o ci si “abbandoni” per un tempo eccessivo all'azione dei raggi ultravioletti. In questo caso, la pelle si difenderà dal sole tramite la produzione di un pigmento definito melanina in grado di provocare lo scurimento della pelle; quell'abbronzatura risulta, quindi, spia dell'aggressione che abbiamo subito dai raggi UV (e dai più pericolosi UVA, che scendono maggiormente in profondità). Questi raggi sono in grado di penetrare nei nostri tessuti e riflettere la luce sulle cellule, con un'energia che viene in parte assorbita e, per la parte rimanente, verrà immagazzinata negli strati sottocutanei. In questa sezione del derma si trovano i melanociti che, producendo la melanina "scuriscono" la pelle e assorbono i raggi UV, scaricandone l'energia. In questo procedimento la pelle viene sottoposta ad uno stress notevole, che la renderà bersaglio di un processo di invecchiamento precoce, con la possibile comparsa del melanoma, di neoplasie della pelle e di nei.  Raggi solari e DNA: rischi e danni Il DNA delle cellule cutanee può essere danneggiato dalle radiazioni ultraviolette, che a volte causano la morte delle cellule stesse, mentre in altri casi le trasformano in cellule cancerose, mediante una crescita incontrollata. I raggi UV sono in grado di modificare il patrimonio genetico della cellula cutanea con la loro azione che ne altera le basi di azoto, andando a formare dei legami anomali. Di regola le alterazioni vengono riparate dal meccanismo di difesa della pelle ma, in altri casi, portano alla comparsa di mutazioni cellulari che possono causare la comparsa di tumori cutanei. Tumori della pelle e sole: conferme e smentite I tumori del rivestimento cutaneo possono essere di varia tipologia e il più aggressivo è sicuramente il melanoma, che presenta fattori di rischio legati anche alla genetica, alla presenza di numerosi nei e lentiggini sul corpo, tipici del fototipo con capelli e pelle chiari. Gli studi dermatologici recenti hanno messo in luce il ruolo dell'esposizione solare nel rischio di sviluppo dei tumori cutanei, ma la relazione causa-effetto non è certo così netta. I rapporti tra raggi ultravioletti e neoplasie sono complessi, se si considerano anche altri organi. La luce solare, consentendo all'organismo di produrre un adeguato livello di vitamina D, è in grado per esempio di ridurre il rischio tumorale per altre parti del corpo, di ridurre alcuni sintomi depressivi o migliorare alcuni disturbi veglia-sonno. Come comportarsi allora? È fondamentale una prevenzione dermatologica ma non la rinuncia totale al sole. Da diversi anni l'assottigliarsi dello strato di ozono dell'atmosfera, che ci proteggeva come un filtro dai raggi emessi dal sole, ci impone di valutare i tempi e le modalità di esposizione con la massima attenzione, tramite un'azione di prevenzione dermatologica globale. Come prevenire i disturbi cutanei dovuti al sole Sono necessarie delle regole di prevenzione dermatologica, da mettere in atto ad ogni esposizione solare, per evitare danni al nostro sistema cutaneo.  Utilizzare creme di protezione SPF +50 – vanno spalmate prima e durante l'esposizione al sole. Evitare le ore più calde.. Effettuare visite dermatologiche periodiche (consigliate nei periodi pre e post vacanza). Eseguire una mappatura nei per controllarne lo stato e l'eventuale crescita anomala. Praticare una minima auto-ispezione periodica: nel caso si rivelino nei che cambiano forma o colore, rivolgersi al dermatologo. Mappatura nei: cos'è e dove si fa Tra i vari esami dermatologici possibili, la mappatura dei nei è ideale per il controllo del quadro cutaneo, con una diagnosi accurata sullo stato dei nevi (definizione medica dei nei) e per una corretta prevenzione o cura. Detta anche dermatoscopia ad epiluminescenza con videoregistrazione, la mappatura nei permette al dermatologo di osservare la cute, esaminandone le strutture e micro-strutture che caratterizzano i nevi tramite il dermatoscopio. Grazie a questo esame diagnostico dermatologico, è possibile individuare più facilmente eventuali melanomi e controllare eventuali modificazioni dei nevi, tramite il confronto delle loro immagini nel tempo. Il percorso di difesa dermatologica va seguito fin dai primi mesi di esposizione solare per evitare danni epiteliali o di entità maggiore. La velocità della luce, si potrebbe dire ironicamente, può essere battuta sul tempo solo da una corretta prevenzione o da una diagnosi precoce!

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